Según excavaciones realizadas en el subsuelo del Antiguo palacio Episcopal, adyacente al templo de la Santa Cruz, se ha realizado la cronología histórica de la zona, dándose el hecho de que podría estar asentada en los terrenos de un primitivo templo paleocristiano y visigodo o del Teatro Romano de GADES (estudios definitivos realizados por Ramón Corzo no publicados a fecha de 2006).
Se tiene constancia de que el rey Alfonso X de Castilla el Sabio, mandó construir una iglesia 1262-1263, sobre los restos de una mezquita árabe.
En el templo gótico y en la cubierta artesonada fueron realizadas algunas reformas en los siglos XV y XVI, hasta que en el año 1596 fue quemado por la escuadra anglo-holandesa comandada por el almirante Charles Howard y Robert Devereux 2º conde de Essex, que atacó, invadió y saqueó Cádiz hasta que, incendiada, la abandonó, quedando este templo casi destruido. Únicamente se salvó el arco de ingreso y la bóveda de crucería de la capilla bautismal.
Es de planta rectangular (de salón), con falso crucero y tres naves separadas por columnas de orden toscano y arcos peraltados de medio punto y bóvedas esquifadas. El crucero se cubre con una cúpula semiesférica sobre pechinas.
En la segunda mital del siglo XVII, el enriquecimiento de la Catedral de Santa Cruz llegó cuando la población creció y la ciudad alcanzó una gran prosperidad con el comercio de las indias.
- Retablo del altar mayor, obra deAlejandro Saabedra
- La capilla de los Genoveses,
- Lacapilla de los Vizcaínos,
- Lacapillas de las Reliquias,
- La torre del Sagrario (segunda mitad del siglo XVIII), obra de Torcuato Cayón,
- Cuadros e imágenes debidas al mecenazgo del obispo Alfonso Vazquez de Toledo,
- Portada lateral de mármoles genoveses de Andreoli.
